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New insights on PLM tumor suppressor degradation in cancer

Baldini, Claudio (2011) New insights on PLM tumor suppressor degradation in cancer. PhD Thesis , Università degli Studi di Ferrara.

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    Abstract

    L'oncosoppressore PML controlla l'arresto della crescita, l'induzione dell'apoptosi e la senescenza cellulare. È stato identificato in origine come componente dell'oncoproteina PML-RARa della leucemia promielocitica acuta (APL). Inoltre, PML è completamente o parzialmente perso in molti tumori umani e tale mancanza correla con la progressione tumorale. PML si localizza in strutture associate alla membrana nucleare definite come “nuclear bodies” (PML-NBs), I quali dipendono da PML stesso per la loro formazione. Recentemente è stato scoperto che PML si localizza anche al reticolo endoplasmatico e alle membrane associate ai mitocondri, dominii di segnalazione coinvolti nel trasporto dello ione calcio dal reticolo endoplasmatico al mitocondrio e nell'induzione dell'apoptosi. PML è soggetta a degradazione nel proteasoma medata dall'ubiquitina, in cellule tumorali ed immortalizzate. La degradazione di PML dipende dalla diretta fosforilazione da parte della Casein chinasi 2 (CK2) della serina 517. CK2 è una serin/treonin chinasi attivata da stress con funzione oncogena ed è frequentemente sovraespressa in tumori umani di diverse origini istologiche. Inoltre, la sovraespressione di CK2 dovuta ad amplificazione del gene, è stato riportato avere prognosi infauste nel tumore al polmone. Interessante è notare che mutanti di PML che non possono essere fostorilati da CK2, risultano avere funzione antitumorale in saggi di apoptosi, senescenza replicativa e utilizzando il modello murino. I PML “nuclear bodies” contengono componenti della via di sumoilazione e sia PML sia PML-RARa vengono sumoilate. Tuttavia il significato biologico di tale evento non è ancora stato chiarito. Al fine di determinare l'importanza della sumoilazione di PML abbiamo cercato possibili PML E3 SUMO ligasi. In particolare abbiamo identificato PIAS1 come la PML E3 SUMO ligasi che media la degradazione di PML via ubiquitina/proteasoma in cellule tumorali, promuovendo quindi la tumorigenesi.

    Item Type:Thesis (PhD Thesis)
    Date:22 February 2011
    Tutor:Pinton, Paolo
    Coordinator:Bernardi, Francesco
    Institution:Università degli Studi di Ferrara
    PhD:XXIII Anno 2008 > BIOCHIMICA, BIOLOGIA MOLECOLARE E BIOTECNOLOGIE
    Divisions:Dipartimento > Biochimica e biologia molecolare
    Subjects:Area 06 - Scienze mediche > MED/04 Patologia generale
    Uncontrolled Keywords:PML, Cancer
    Deposited on:13 Apr 2012 14:56

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